“靶”握先机｜关键靶点GHS-R1a成焦虑症治疗新突破！

焦虑症是全球范围内困扰数亿人的精神疾病，但现有治疗手段效果有限且副作用明显。

焦虑症是全球范围内困扰数亿人的精神疾病，但现有治疗手段效果有限且副作用明显。
2025年4月24日，一篇发表于《Nature》的研究GHS-R1a signaling drives anxiety-related behavior by shaping excitability of ventromedial hypothalamic neurons.揭示了代谢相关受体GHS-R1a在焦虑发生中的关键作用，为开发新型抗焦虑药物提供了重要靶点。

一、靶点概述

：从饥饿激素到情绪调控

GHS-R1a是胃饥饿素（ghrelin）的主要受体，传统认知中主要调控食欲和能量代谢。但新研究发现，它在大脑情绪调节中枢——下丘脑腹内侧核（VMH）中异常活跃。研究团队通过基因编辑小鼠模型发现，慢性压力会导致VMH区αCaMKII神经元中GHS-R1a表达激增，这种上调与焦虑行为发展同步出现，具有显著延迟效应（压力暴露后6天才达峰值）；人为增加GHS-R1a表达的小鼠表现出更严重的焦虑样行为。

（图片来自参考文献）

二、研究亮点：动物模型中的突破性发现

研究团队建立了反复束缚应激（RRS）模型，模拟人类慢性压力状态发现小鼠经历4天、每天1小时的束缚应激后，表现出典型的焦虑行为。

关键发现——压力导致的GHS-R1a上调具有脑区特异性（在VMH显著，而在伏隔核无变化）；靶向敲除该受体可使小鼠在压力下保持正常情绪状态。

（图片来自参考文献）

三、机制解析：神经兴奋的隐形开关

研究采用光遗传学、化学遗传学等前沿技术，揭示GHS-R1a通过调控神经元活动影响焦虑的分子机制：

双向调控实验：激活VMH区αCaMKII神经元可缓解焦虑，抑制则加剧。

电生理证据：GHS-R1a过表达显著降低神经元放电频率，抑制神经兴奋性。

药理学验证：局部注射GHS-R1a拮抗剂YIL781可逆转焦虑表型。

（图片来自参考文献）

四、临床转化：未来或可实现“一药双效”

相较于现有疗法，GHS-R1a展现出独特优势：

诊断价值——GHS-R1a表达水平或成焦虑症生物标志物

治疗新策略——开发选择性GHS-R1a拮抗剂，避免全身给药副作用

精准干预——针对下丘脑-杏仁核神经环路进行靶向治疗

这项研究首次将代谢受体与情绪障碍直接关联，揭示了压力-饥饿素系统-神经可塑性的级联反应机制。GHS-R1a作为可成药靶点，为开发速效、低副作用抗焦虑药指明方向。同时研究团队已着手开发血脑屏障穿透性GHS-R1a调节剂。下一步将探索该受体在不同焦虑亚型（广泛性焦虑、PTSD等）中的特异性作用、与其他神经递质系统（如5-HT、GABA）的交互作用、基于人工智能的新型化合物筛选等方向。

这项突破性研究不仅革新了我们对焦虑发生机制的理解，更为精准医疗时代的精神疾病治疗提供了全新靶点。期待相关药物早日进入临床转化，为亿万焦虑患者带来曙光！

参考文献：

Zhang, M., Yang, L., Mi, X. et al. GHS-R1a signaling drives anxiety-related behavior by shaping excitability of ventromedial hypothalamic neurons. Nat Commun 16, 3858 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-59116-3

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