“靶”握先机｜CHAC1靶点，肾病治疗的下一个黄金靶点。抑制=护肾！

作者通过对人类肾脏基因表达和甲基化信息的分析，发现位于第15 号染色体，编码谷胱甘肽特异性γ-谷氨酰内酰胺转移酶1的CHAC1基因受到GWAS中与肾脏疾病相关的遗传变异影响。

全基因组关联研究（GWAS）发现了超过 1000 个与肾功能相关的基因位点。然而，这些遗传变异具体影响哪些基因、细胞类型及其机制，大多仍未被阐明。2025年4月23日，《Science Translational Medicine》发表的重磅研究揭示：CHAC1基因（谷胱甘肽特异性γ-谷氨酰环转移酶1）是肾脏疾病的关键风险因子，而降低其活性可显著保护肾功能！这一发现为肾病治疗提供了全新方向

一、靶点概述：CHAC1

作者通过对人类肾脏基因表达和甲基化信息的分析，发现位于第15 号染色体，编码谷胱甘肽特异性γ-谷氨酰内酰胺转移酶1的CHAC1基因受到GWAS中与肾脏疾病相关的遗传变异影响。CHAC1 的 RNA和蛋白在小鼠和人类肾脏的亨耳氏套（loop of Henle）区域中表达，且在携带疾病风险等位基因的肾病患者中CHAC1基因表达水平更高。该基因受内质网应激、TGF-β等肾病相关信号通路激活。

（图片来自参考文献）

二、研究亮点：动物实验数据惊艳

研究人员利用CRISPR 构建了仅保留一个功能性 Chac1 等位基因的小鼠模型（Chac1^+/−）。这些小鼠在一般状态下肾结构和功能均未无异常。然而，在多种肾病模型中，Chac1 ^+/−小鼠表现出对肾脏损伤的耐受。在叶酸诱导肾病模型中，突变小鼠血肌酐、尿素氮水平降低50%以上，肾脏纤维化显著减轻；在糖尿病肾病模型中，尿蛋白排泄量减少，肾小球硬化改善；在腺嘌呤诱导慢性肾病模型中，肾功能指标和纤维化标志物明显好转。

进一步研究表明，CHAC1 在细胞内抗氧化剂谷胱甘肽的降解过程中发挥关键作用。来自 Chac1 ^+/−小鼠的肾小管细胞谷胱甘肽水平升高、脂质过氧化减少、细胞存活率提高，并对铁死亡（ferroptosis）产生保护作用。与铁死亡相关的基因表达在 Chac1^+/−小鼠中也显著下调。

（图片来自参考文献）

三、机制解析：降解谷胱甘肽，触发“铁死亡”

CHAC1如何导致肾损伤？研究团队锁定两大关键机制：

谷胱甘肽“剪刀手”：CHAC1作为酶，特异性降解细胞内的核心抗氧化剂——谷胱甘肽（GSH），使细胞抗氧能力崩溃。

（图片来自参考文献）

铁死亡“加速器”：GSH耗竭导致脂质过氧化积累，激活铁死亡（一种铁依赖的程序性细胞死亡）。肾小管细胞因此大量死亡，推动纤维化进展。

（图片来自参考文献）

实验数据验证发现过表达CHAC1的细胞GSH水平骤降，铁死亡标志物（ACSL4↑, GPX4↓）显著改变；而抑制铁死亡可逆转细胞损伤。此外，在肾病患者的活检组织中，较高的 CHAC1 蛋白水平也与铁死亡相关蛋白的表达量呈正相关。

（图片来自参考文献）

四、治疗潜力：靶向CHAC1或成新策略

研究团队提出全新治疗逻辑：抑制CHAC1 → 保护谷胱甘肽 → 阻断铁死亡 → 拯救肾细胞。目前已有铁死亡抑制剂（如Ferrostatin-1）在动物模型中有效，而针对CHAC1本身的药物开发将是未来重点。本研究确立了CHAC1 是肾脏疾病的关键调控因子，它通过调控谷胱甘肽水平和铁死亡路径，参与疾病进程。该发现不仅揭示了肾脏疾病的机制研究及潜在治疗策略，更开辟了一条从基因到治疗的清晰路径。期待靶向CHAC1的药物早日进入临床，为肾病患者带来新生！

参考文献：

Lakshmi P. Kolligundla et al.Glutathione-specific gamma–glutamylcyclotransferase 1

(CHAC1) increases kidney disease risk by modulating ferroptosis.Sci. Transl. Med.17,eadn3079(2025).
DOI:10.1126/scitranslmed.adn3079

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