“靶”握先机｜抗病毒新靶点SAMD9发现！

细胞质中来源于微生物或内源性的双链DNA（dsDNA）或双链 RNA （dsRNA）能被细胞先天免疫系统识别并触发免疫反应。

细胞质中来源于微生物或内源性的双链DNA（dsDNA）或双链 RNA （dsRNA）能被细胞先天免疫系统识别并触发免疫反应。然而，可同时识别细胞质dsDNA 和 dsRNA 的分子报道较少。2025 年 4 月 22 日，科学家们又发现了一个关键靶点SAMD9！该研究多项数据表明SAMD9 是一种新型的广谱细胞质核酸识别受体，在多个物种的先天免疫中发挥关键作用，并可能是病毒免疫逃逸机制的靶点。

一、靶点概述：SAMD9——细胞内的双链核酸雷达

传统认知中，细胞通过cGAS识别双链DNA、RIG-I识别RNA来启动抗病毒反应。而最新研究发现，SAMD9能同时结合双链DNA和RNA，像多功能雷达一样广谱监测病毒入侵！以下实验数据证明：

结合能力——SAMD9与病毒DNA/RNA直接结合，亲和力高达nM级别。

（图片来自参考文献）

激活干扰素：过表达SAMD9显著提升干扰素λ3、CCL5等抗病毒因子。

关键结构——C端OB结构域是激活信号的关键，突变后免疫反应丧失。

（图片来自参考文献）

二、机制解析：SAMD9如何指挥免疫系统

SAMD9到底是如何指挥免疫系统的呢？研究团队揭示了其独特通路.

识别警报：结合病毒核酸后，SAMD9形成寡聚体（如“警报聚合”），激活下游信号。

信号传递：通过MAVS-TBK1-IRF3轴（非经典cGAS/STING通路）启动干扰素风暴。

跨物种守卫：从人类到斑马鱼，SAMD9同源物均具抗病毒功能，进化上高度保守。

当然，狡猾的病毒岂会坐以待毙？轮状病毒祭出杀手锏——非结构蛋白NSP1，通过泛素化标记SAMD9，诱导其被蛋白酶体降解！在患者肠道样本中，SAMD9缺失导致病毒载量飙升，印证了其核心防御角色。

（图片来自参考文献）

三、研究亮点：动物模型验证SAMD9意义重大

基因敲除小鼠实验拉响警报，在缺失 SAMD9情况下，病毒猖獗肆虐。在轮状病毒攻击下，Samd9l⁻/⁻小鼠腹泻症状更为严重，肠道外的肺、胰等组织中，病毒载量激增 10 倍。同时也面临着呼肠孤病毒的致命威胁，面对呼肠孤病毒基因缺陷小鼠全部死亡，野生型小鼠存活率却超 50%，这鲜明的对比更凸显了SAMD9 对生存的重要意义。

（图片来自参考文献）

也就是说，人类全长SAMD9 蛋白可直接结合人工合成或来自病毒的dsDNA 和 dsRNA。过表达多种脊椎动物的SAMD9 均可诱导产生大量干扰素和促炎性细胞因子。与之相对，内源性SAMD9 缺失在多种细胞中显著削弱了针对细胞质 dsDNA 与 dsRNA 的干扰素应答，并增强了dsDNA 和 dsRNA 病毒的感染能力。在体内实验中，缺失SAMD9 同源基因 Samd9l 的小鼠在轮状病毒和呼肠孤病毒感染中表现出更高的病毒载量和更严重的临床症状。而轮状病毒编码的非结构蛋白NSP1可靶向SAMD9 并诱导其依赖蛋白酶体的降解。

四、治疗潜力：靶向SAMD9，破解病毒逃逸

研究指明了两大方向，一是增强SAMD9活性从而开发激动剂，提升其抗病毒信号；同时还可以针对NSP1设计抑制剂阻断病毒干扰，保护SAMD9不被降解。

SAMD9的广谱感知能力，为应对新兴病毒（如猴痘）提供新策略。团队计划解析SAMD9的核酸结合结构，并探索其与微管网络的交互机制。能否通过药物调控SAMD9，成为抗病毒“通用武器”？让我们拭目以待！

参考文献：

Hou, G., Beatty, W., Ren, L. et al. SAMD9 senses cytosolic double-stranded nucleic acids in epithelial and mesenchymal cells to induce antiviral immunity. Nat Commun 16, 3756 (2025).

https://doi.org/10.1038/s41467-025-59090-w

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