“靶”握先机｜独立于PD-1的新型免疫检查点ITPRIPL1（CD3L1）

在 T 细胞主导的抗肿瘤免疫反应体系中，T 细胞受体（TCR）-CD3 复合体处于关键枢纽地位，但学界对其天然抑制型配体的研究却长期处于空白状态。

在 T 细胞主导的抗肿瘤免疫反应体系中，T 细胞受体（TCR）-CD3 复合体处于关键枢纽地位，但学界对其天然抑制型配体的研究却长期处于空白状态。复旦大学许杰教授团队在《Cell》发表重磅研究，首次揭示肿瘤免疫逃逸新机制——ITPRIPL1（CD3L1）通过直接结合T细胞表面CD3ε，抑制TCR信号传导，成为独立于PD-1/PD-L1的全新免疫检查点，阻断该靶点的抗体疗法在多癌种及宠物自发肿瘤中展现惊人疗效。

一、靶点概述：

双面蛋白ITPRIPL1

ITPRIPL1（又称CD3L1）是一种新型免疫检查点蛋白，具有独特双重身份，其生理状态下在睾丸（免疫豁免器官）高表达，维持局部免疫耐受；病理状态下该分子在多种实体瘤（如肺癌、结直肠癌、黑色素瘤）中异常过表达，且与PD-L1呈现显著互斥模式，成为PD-1/PD-L1疗法无效或耐药肿瘤的“替代逃逸通路”。作为CD3ε的首个天然抑制性配体，ITPRIPL1可直接靶向T细胞活化核心信号，从源头阻断抗肿瘤免疫应答。

（图片来自参考文献）

二、研究亮点：解密抑制信号传导的分子密码

首次揭示ITPRIPL1作为CD3ε的抑制性配体，开辟独立于PD-1的全新免疫调节轴。传统免疫检查点（如PD-1）作用于T细胞激活的"共刺激信号"，而ITPRIPL1直接靶向TCR-CD3复合体的核心组件CD3ε，从源头阻断T细胞活化。

（图片来自参考文献）

精准锁定耐药群体：ITPRIPL1高表达与PD-1治疗失败显著相关，为精准分型提供新标志物。

跨物种验证：抗体疗法在宠物自发肿瘤中疗效显著，6只治疗犬肿瘤体积平均缩小52%；小鼠模型中MC38结直肠癌、B16黑色素瘤等肿瘤生长抑制率达70%。

双通路潜力：与PD-L1互斥表达，联合治疗或成“免疫双刹车”破解方案。

（图片来自参考文献）

三、机制解析：从源头扼杀T细胞激活

ITPRIPL1如何“瘫痪”T细胞？ITPRIPL1结合CD3ε胞外域，阻碍TCR信号传导“第一步”↓钙内流、↓ZAP70/ERK磷酸化，抑制T细胞活化关键信号通过稳定CD3ε-Nck结合，阻止信号复合体构象变化。

（图片来自参考文献）

(1)靶向T细胞激活“开关”

结合CD3ε胞外域，阻碍TCR信号复合体构象变化

抑制钙离子内流（下降60%）及ZAP70磷酸化（降低75%）

(2)信号传导“致命干扰”

稳定CD3ε-Nck结合，阻断ZAP70招募（共定位信号减少3倍）

下调NF-κB通路活性，抑制IL-2、IFN-γ等效应分子分泌

（图片来自参考文献）

(3) 重塑肿瘤微环境

ITPRIPL1过表达肿瘤中CD8+ T细胞浸润降低80%

耗竭标记PD-1+TIM3+ T细胞比例增加2.5倍

（图片来自参考文献）

四、临床转化：加速转化打破耐药困局

CD3L1抗体治疗肿瘤的临床试验已经顺利获得美国FDA和中国NMPA的新药临床研究（IND）许可，并处于临床研究阶段。CD3L1的发现改写了肿瘤免疫逃逸的教科书认知，其抗体疗法展现出“破冰”免疫治疗耐药困局的巨大潜力。

随着临床转化加速，这一靶点有望成为继PD-1后的下一代免疫治疗基石，为更多患者点燃生命希望。未来，针对ITPRIPL1的联合疗法、双抗设计及伴随诊断体系，或将开启精准免疫治疗2.0时代！

参考文献：Deng S, Zhang Y, Wang H, et al. ITPRIPL1 binds CD3ε to impede T cell activation and enable tumor immune evasion. Cell. 2024;187(9):2305-2323.e33.

DOI: 10.1016/j.cell.2024.03.019

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