“靶”握先机｜下一代免疫治疗新星—AOAH!

近日，Cell 发表了一篇题为“Cancer immunology data engine reveals secreted AOAH as a potential immunotherapy”的研究论文，这项研究通过创新的"癌症免疫学数据引擎"（CIDE）系统分析了来自5,957名患者的8,575组肿瘤组学数据，在1,903种人类分泌蛋白中，AOAH脱颖而出成为最显著的免疫治疗增效靶点。

近日，Cell 发表了一篇题为“Cancer immunology data engine reveals secreted AOAH as a potential immunotherapy”的研究论文，这项研究通过创新的"癌症免疫学数据引擎"（CIDE）系统分析了来自5,957名患者的8,575组肿瘤组学数据，在1,903种人类分泌蛋白中，AOAH脱颖而出成为最显著的免疫治疗增效靶点。

（图片来自参考文献）

一、靶点概述：AOAH的免疫治疗潜力

AOAH通过独特的磷脂代谢机制增强T细胞活化和树突状细胞功能，为克服肿瘤免疫抑制提供了全新策略。

研究发现，AOAH高表达与多种癌症（黑色素瘤、肾癌、肝癌等）免疫治疗良好预后显著相关，在空间转录组分析中，免疫治疗应答者的肿瘤AOAH表达显著高于无应答者；AOAH能增强T细胞对弱抗原的敏感性，保护树突状细胞功能。

（图片来自参考文献）

二、机制解析：破解免疫抑制的"磷脂密码"

AOAH的独特之处在于其作为磷脂酶的双重作用机制。
1.解除T细胞抑制：

特异性水解免疫抑制性磷脂PC(16:0-20:4)和PC(18:0-20:4)

减少脂质过氧化，保护T细胞氧化磷酸化功能

增强TCR信号通路（CD3ζ、LCK、ZAP-70等磷酸化）

2.保护树突状细胞：

降解氧化磷脂oxPAPC(16:0-20:4)

恢复DC的MHC-I/II、CD40、CD80等共刺激分子表达

增强抗原提呈能力

（图片来自参考文献）

三、体内验证：显著增强免疫疗效

研究团队在多种小鼠模型中验证了AOAH的治疗潜力。一方面是免疫检查点增效，在抗PD-1耐药的B16黑色素瘤模型中，Aoah过表达使肿瘤体积降至对照组的12.7%，联合抗PD-1+CTLA-4时效果更显著。另一方面是过继性细胞治疗，Aoah武装的pmel TCR-T细胞显著抑制B16F10肿瘤生长，延长小鼠生存期且无显著毒性；而在蛋白直接治疗场景中，通过瘤内注射5mg/kg 剂量的重组人 AOAH 蛋白，可对肿瘤进展产生显著抑制作用，且该蛋白与免疫检查点抑制剂联合使用时，还表现出良好的协同效应，进一步提升了治疗效果。

（图片来自参考文献）

四、治疗潜力：面临的前景与挑战

AOAH 展现出明确的治疗潜力，具体可应用于三个关键方向：一是作为免疫检查点抑制剂的联合用药，助力提升免疫治疗效果；二是用于增强 CAR-T/TCR-T 细胞疗法，进一步强化过继性细胞治疗对肿瘤的抑制作用；三是可开发为重组蛋白用于直接治疗，为肿瘤治疗提供新的药物形式。不过，AOAH 在临床转化过程中仍存在当前局限需突破：首先，全身给药方式亟待优化，目前仅验证了瘤内注射这一局部给药途径；其次，大规模 GMP 生产问题尚未解决，这对其后续产业化应用构成挑战；此外，最佳联合治疗方案仍需进一步探索，以最大化其在联合治疗中的协同效应。

这项研究开辟了通过调控磷脂代谢增强抗肿瘤免疫的新途径，AOAH有望成为下一代免疫治疗的重要靶点。随着后续临床转化的推进，这一发现可能为更多对现有免疫治疗无应答的患者带来希望。

参考文献：

Gong L, Luo J, Yang E, et al. Cancer immunology data engine reveals secreted AOAH as a potential immunotherapy. Cell. Published online July 24, 2025. doi:10.1016/j.cell.2025.07.004

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